Практически одновременно выдвинутая Д.Харманом (1956) и Н.М.Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток.
Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.
Накапливаются в организме Активнаые формы кислорода. Свободные радикалы, которые организму не нужны. Они воздействуют на другие органеллы, белки,
и нарушают работу клетки.
На фоне существования множества теорий и гипотез, объясняющих процесс старения, свободно-радикальная теории старения, кажется, получает наиболее широкое признание в качестве правдоподобного объяснения основных метаболических реакций, лежащих в основе процессов старения [14]. Свободно-радикальная теория старения была впервые сформулирована в пятидесятые годы Harman, который выдвинул гипотезу, согласно которой существует один общий процесс накопления эндогенных кислородных радикалов, опосредующий негативное влияние факторов окружающей среды и модифицирующий генетические факторы и в конечном итоге, ответственный за старение и смерть всех живых существ [15,16]. Эта теория была пересмотрена в 1972 г. [17], когда именно митохондрии были определены как субстраты, ответственные за большинство свободно радикальных реакций, связанных с процессом старения. Он также предположил, что продолжительность жизни определяется уровнем свободных радикалов в митохондриях. Считается, что с увеличением возраста вследствие окислительного стресса, появляется дисбаланс между производством свободных радикалов и антиоксидантной защитой [18]. Повышение уровня окислительных повреждений ДНК, белков и липидов и снижение активности антиоксидантной системы сопутствуют старению организмов [19,20]. Однако, даже если ясно, что с возрастом идёт накопление окислительных повреждений, пока не ясно, способствует ли этот процесс старению во всех организмах и насколько он универсален. Так, долгоживущие, старые дрозофилы имеют, тем не менее, повышенный уровень супероксиддисмутазы и повышенную устойчивость к окислительным стрессам [21]. Это также относится и к долгоживущим мутантам червей, также устойчивым к окислительному стрессу и имеющим связанное с возрастом увеличение активности супероксиддисмутазы и каталазы [22]. Но, тем не менее, возможность увеличения продолжительности жизни Caenorhabditis elegans с помощью веществ, имитирующих каталазу и/или супероксиддисмутазу показывает, что антиоксидантные соединения могут играть важную роль в задержке старения [23].Свободно-радикальная теория старения делится на несколько гипотез, обращающих внимание на исключительную роль отдельных органелл и типов повреждённых молекул в процессе старения [24]. Например, была выдвинута гипотеза о ключевой роли митохондриальной ДНК, поскольку именно мутации в митохондриальной ДНК могут ускорить повреждение клетки свободными радикалами, внося изменения в уровень активности компонентов в электрон-транспортной цепи. А неисправность цепей электронного транспорта и накопление свободных радикалов впоследствии приводят к ещё большему повреждению митохондриальной ДНК и стимулирует, в конечном счёте, мутации митохондриальной ДНК.Этот «порочный круг» мутаций и генерации свободных радикалов и считается причинойклеточного старения [25].Другая гипотеза утверждает, что старение связано с накоплением недоокисленных белков в клетках. Возраст-зависимое снижение уровня деградации окисленных белков может быть ответственным за накопление поврежденных, дисфункциональных молекул в клетках [26].Предполагается также, что окислительное повреждение может быть важным источником соматических мутаций, на этом строится так называемая теория старения вследствие соматических мутаций. Эта теория предполагает, что накопление генетических мутаций в соматических клетках представляет собой конкретную причину старения [27].Идентификация свободно-радикальных реакций в качестве промоутеров процесса старения подразумевает, что вмешательство, направленное на ограничение или ингибирование свободно-радикальных реакций должно уменьшать скорость старения, скорость формирования возрастных изменений и болезней [28]. Ранее был описан идеальный «золотой треугольник» окислительного баланса, в котором окислители, антиоксиданты и биомолекулы-мишени размещены по вершинам фигуры, а равновесие сбалансировано [29].Прямым следствием этой гипотезы является клиническое применение антиоксидантов у пожилых пациентов. Хотя использованию антиоксидантных пищевых добавок уделяется все большее внимание практически во всех развитых странах, доказательства их полезности по-прежнему скудны и двусмысленны. В самом деле, если некоторые эпидемиологические исследования показали, что пищевые добавки с витамином Е уменьшают риск развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний, то такие наблюдения не являются универсальными, а противоречивых сведений множество [30]. Неопределённость в отношении использования антиоксидантов сохраняется даже в модельных исследованиях на животных [31].На основе имеющейся информации пока невозможно безоговорочно принимать или оспаривать теорию окислительного стресса, как основную теорию старения. Cуществует явная и очевидная необходимость проведения более тщательных исследований с неординарными экспериментальными моделями животных. Tакже очевидна потребность в контролируемых клинических исследованиях для более глубокого понимания роли оксидативного стресса в старении и долголетии [32]. Сайт, посвященный ионам Скулачева, с возможностью покупки.В продаже глазные капли и крем для кожи.
Еще про антиоксиданты. Читать...
Антиоксиданты и другие фитонутриенты в рационе человека
Критика:
Свободнорадикальная теория старения родилась в 1956 году, когда Дэнхем Харман опубликовал знаменитую статью «Старение: теория, основанная на свободных радикалах и радиационной химии», которая была процитирована более 5500 раз. Поясним для читателя, что свободные радикалы — это химически крайне активные формы кислорода. Митохондрии — «электростанции» клетки — в ходе производства энергии создают постоянный поток свободных радикалов, являющихся побочным продуктом их работы. Будучи химически гиперактивными, они начинают взаимодействовать с окружающими структурами и веществами, повреждая их, что наносит клетке вред, так как каждый ее элемент должен иметь строго определенную структуру и химический состав для нормальной работы.
Итак, что же попытался выяснить Харман?
В экспериментах, выполненных на мышах, ему удалось доказать, что диета, чрезмерно богатая быстро окисляемыми полиненасыщенными жирными кислотами (которые в избытке содержат, например, подсолнечное, кукурузное, соевое и рапсовое масло), является канцерогенной. Он стал первым исследователем, который пытался доказать потенциальные геропротекторные свойства антиоксидантов — веществ, которые могут химически связываться со свободными радикалами и нейтрализовать их вредные свойства. Он знал, что радиация повреждает ткани, продуцируя огромное количество свободных радикалов. Поэтому он применил в качестве антиоксидантов известные к тому времени радиопротекторы, вещества, снижающие вред от облучения. В частности, был использован 2-меркаптоэтиламин. Подопытные мыши жили в среднем на 12 % дольше, однако продления максимальной продолжительности жизни (что свидетельствовало бы о замедлении старения) добиться не удалось. Для объяснения этого факта Харман выдвинул гипотезу о неспособности искусственных антиоксидантов проникать в очаг образования свободных радикалов — митохондрию.
Академик Н. М. Эммануэль, развивавший свободнорадикальную теорию старения в 1970-1970-e годы в СССР, и его сотрудники тоже искали антиоксиданты-геропротекторы, но продолжительность жизни под их действием существенно не менялась. Даже такой всем известный и активно продвигаемый антиоксидант, как коэнзим Q10, не продлевает жизнь в специально проведенных модельных экспериментах, а разрекламированные витамины-антиоксиданты Е, А и С при переизбытке и вовсе ее укорачивают.
Антиоксиданты — не панацея
Датские ученые, опубликовавшие результаты своего исследования в Journal of The American Medical Association, обнаружили, что люди, которые принимали три антиоксиданта: бета-каротин, витамин Е и высокую дозу витамина А, не только не увеличивали свою продолжительность жизни, а наоборот — подвергались повышенному риску смерти. Такие выводы были сделаны по результатам 78 исследований антиоксидантных добавок, опубликованных в период между 1977 и 2012 годами. В испытаниях участвовало около 300 000 взрослых людей, средний возраст которых составлял 63 года.
«Это исследование подтверждает то, что нам и так было известно. Антиоксидантные добавки не являются эффективным спасением жизни людей и не делают их здоровее», — сказал доктор Питер Коэн, эксперт по безопасности биологически активных добавок и эксперт компании Cambridge Health Alliance.
Современный виток интереса к геропротекторным свойствам перехватчиков свободных радикалов возник благодаря труду большой группы ученых под руководством академика В. П. Скулачева. Как биоэнергетик (ученый, изучающий процессы выработки, распределения и использования энергии в живом организме), Владимир Петрович всю жизнь посвятил изучению функционирования митохондрий, что позволило ему изобрести антиоксидант, способный, как мечтал Харман, проникать в митохондрии, перехватывая радикалы на месте их массового зарождения. Однако максимальная продолжительность жизни в экспериментах, выполненных на животных из разных эволюционных групп, под действием иона Скулачева существенно не изменялась.
Узнай больше
Многие вещества, которые увеличивают жизнь модельным животным, действительно обладают некоторой способностью гасить свободные радикалы в химических реакциях вне живой клетки, в пробирке. Но, как отмечает биофизик В. К. Кольтовер, когда они попадают в клетку, их так мало, что они не могут конкурировать со встроенными защитными механизмами живого организма наподобие фермента супероксиддисмутазы (этот фермент в нашем организме является главным антиоксидантом, именно он способствует связыванию кислородных радикалов). Антиоксидантное действие геропротекторов не играет заметной роли в живом организме, однако многие из них могут стимулировать активность генов стрессоустойчивости клетки (например, вызвать усиленное производство нашей собственной супероксиддисмутазы) или предупредить образование вредных белков, что и обеспечивает замедление старения и продление жизни. Например, байкалеин, компонент некоторых лекарственных растений, продлевает жизнь нематодам на 54 % (максимальную продолжительность жизни — на 24 %). Байкалеин проявляет способность перехватывать свободные радикалы в пробирке, однако в клетке он также подавляет активность токсичных ферментов (липоксигеназы, циклооксигеназы, индуцированной синтазы оксида азота), которые усиливают склонность к воспалительным процессам, и активирует собственные антиоксидантные белки клетки (NRF-2), включая их в борьбу со свободными радикалами.
«В пробирке» изучены антиоксидантные свойства такого большого количества полезных веществ, что создается впечатление, будто эти свойства изучали только для того, чтобы отдать дань устаревшей теории, ведь ранее все старение было принято объяснять свободными радикалами, а антиоксиданты считались панацеей от проблем старости. Впрочем, грех нам жаловаться, так как в результате этих исследований мы получили много любопытных научных данных. Это заставило ученых внимательнее присмотреться к свободным радикалам и их роли в поддержании здоровья.
Наибольшее удивление вызывают даже не низкий геропротекторный отклик известных антиоксидантов. Интереснее всего то, что в небольших концентрациях сильные яды со свободнорадикальным механизмом действия, например паракват, способны вызывать у некоторых подопытных животных продление жизни до 20 %. Как говорил Фридрих Ницше, «что нас не убивает, делает нас лишь сильнее».
У некоторых модельных животных искусственное удаление генов, которые образуют такие ферменты, как супероксиддисмутаза, защищающие клетки от свободных радикалов, не только не снижает, но даже продлевает жизнь. Это явление получило название «митогормезис», которым обозначают защитное и регуляторное действие определенных митохондриальных свободных радикалов. Некоторые из них необходимы для стимуляции защитных реакций клетки, процессов передачи сигналов внутри и между клетками, в частности, для активации внутриклеточных ферментов, управляющих процессами роста и развития клетки. Еще один свободный радикал, оксид азота (NO), имеет большое значение для межклеточной сигнализации, участвуя в расширении кровеносных сосудов, эрекции полового члена, иммунном ответе, передаче нервного импульса. Таким образом, определенные свободные радикалы в малых дозах являются необходимыми и способствуют долголетию, тогда как в избытке они же токсичны и ускоряют старение.
Несколько лет назад при исследовании спортсменов было показано, что прием антиоксидантов перед физическими нагрузками не позволяет сформироваться тренированности. В недавнем исследовании, 2014 года, сочетание приема антиоксидантов с воздействием некоторых геропротекторов (в частности, D-глюкозамина, хорошо знакомого людям, заботящимся о состоянии суставов) отменяло действие последних и не вызывало увеличения продолжительности жизни.
Если значимость перехвата антиоксидантами свободных радикалов в живой клетке ставится под сомнение по сравнению с собственными защитными системами клетки, то более весомым доказательством справедливости свободнорадикальной теории могло бы стать увеличение продолжительности жизни при искусственной активации собственных антиоксидантных ферментов. В ряде ранних работ было показано, что сверхактивация генов антиоксидантных белков вызывает увеличение продолжительности жизни. Однако позже оказалось, что результаты не воспроизводятся и связаны с неточностями в постановке экспериментов — с заниженной продолжительностью жизни в контрольных группах животных. В других экспериментах, на дрожжах, дрозофилах и мышах, сверхактивация антиоксидантных ферментов либо не вызывала отклика, либо сокращала длительность жизни.
Таким образом, свободнорадикальная теория потерпела фиаско. Сегодня можно с уверенностью сказать, что воздействие свободных радикалов, хотя и вносит свою лепту в развитие процессов старения, не является его основной, а тем более единственной причиной.
